CALQUENCE 100 mg, comprimé pelliculé, boîte de 6 plaquettes de 10

Calquence, en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités.

Calquence, en monothérapie, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Hémorragies

Des événements hémorragiques majeurs, y compris des hémorragies au niveau du système nerveux central et au niveau gastro-intestinal, certaines d'évolution fatale, sont survenus chez des patients atteints de cancers hématologiques et traités par Calquence en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab. Ces événements se sont produits chez des patients avec et sans thrombopénie. Dans l'ensemble, les événements hémorragiques étaient des événements moins sévères, notamment des hématomes et des pétéchies (voir rubrique Effets indésirables).

Le mécanisme des événements hémorragiques n'est pas bien compris.

Les patients recevant des antithrombotiques peuvent présenter un risque accru d'hémorragie. Utiliser les antithrombotiques avec précaution et envisager une surveillance supplémentaire à la recherche de signes d'hémorragie si une utilisation concomitante est médicalement nécessaire. La warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K ne doivent pas être administrés en même temps que Calquence.

Évaluer le rapport bénéfice/risque d'une suspension de Calquence pendant au moins 3 jours avant et après une intervention chirurgicale.

Infections

Des infections (bactériennes, virales ou fongiques) graves, y compris des événements fatals, sont survenues chez des patients atteints de cancers hématologiques et traités par Calquence en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab. Ces infections se sont principalement produites en l'absence de neutropénie de grade 3 ou 4, une infection neutropénique ayant été rapportée chez 1,9 % des patients. Des cas d'infections dues à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) et du virus varicelle-zona (VZV), d'aspergillose et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus (voir rubrique Effets indésirables).

Réactivation virale

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été rapportés chez des patients recevant Calquence. Le statut vis-à-vis du VHB doit être établi avant de commencer le traitement par Calquence. En cas de sérologie positive pour l'hépatite B, un hépatologue doit être consulté avant le début du traitement et le patient doit être surveillé et pris en charge conformément à la pratique médicale en vigueur afin de prévenir une réactivation de l'hépatite B.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés après l'utilisation de Calquence dans le contexte d'un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant. Les prescripteurs doivent envisager la LEMP comme diagnostic différentiel en cas d'apparition ou d'aggravation de signes ou de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux. Si une LEMP est suspectée, les évaluations diagnostiques appropriées doivent être réalisées et le traitement par Calquence doit être suspendu jusqu'à l'exclusion du diagnostic de LEMP. En cas de doute, il convient d'envisager d'adresser le patient à un neurologue et de prendre les mesures diagnostiques appropriées, à savoir notamment une IRM de préférence avec administration d'un produit de contraste, une analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) à la recherche d'ADN du virus JC et de nouvelles évaluations neurologiques.

Envisager une prophylaxie conformément à la pratique habituelle chez les patients qui présentent un risque accru d'infections opportunistes. Surveiller les patients à la recherche de signes et de symptômes d'infection et traiter lorsque cela est médicalement approprié.

Cytopénies

Des cytopénies de grade 3 ou 4 apparues sous traitement, y compris des cas de neutropénie, d'anémie et de thrombopénie, sont survenues chez des patients atteints de cancers hématologiques et traités par Calquence en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab. Surveiller la numération de la formule sanguine lorsque cela est médicalement indiqué (voir rubrique Effets indésirables).

Seconds cancers primitifs

Des seconds cancers primitifs, y compris des cancers cutanés et non cutanés, sont survenus chez des patients atteints de cancers hématologiques et traités par Calquence en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab. Des cancers cutanés ont été fréquemment rapportés. Surveiller les patients à la recherche de cancers cutanés et leur conseiller de se protéger du soleil (voir rubrique Effets indésirables).

Fibrillation auriculaire

Des cas de fibrillation auriculaire/flutter sont survenus chez des patients atteints de cancers hématologiques et traités par Calquence en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab. Surveiller les patients à la recherche de symptômes (p. ex. palpitations, étourdissements, syncope, douleurs thoraciques, dyspnée) de fibrillation auriculaire et de flutter et réaliser un ECG lorsque cela est médicalement indiqué (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Posologie et mode d'administration). Chez les patients qui développent une fibrillation auriculaire sous traitement par Calquence, une évaluation approfondie du risque de maladie thrombo- embolique doit être réalisée. Chez les patients qui présentent un risque élevé de maladie thrombo- embolique, un traitement étroitement contrôlé par anticoagulants et des options thérapeutiques alternatives à Calquence doivent être envisagés.

Autres médicaments

La co-administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A avec Calquence peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'acalabrutinib et donc un risque accru de toxicité. Réciproquement, la co-administration d'inducteurs du CYP3A peut entraîner une diminution de l'exposition à l'acalabrutinib et donc un risque de manque d'efficacité. L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Si ces inhibiteurs sont utilisés à court terme (comme les anti-infectieux pris pendant sept jours au maximum), le traitement par Calquence doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'éventuels signes de toxicité si un inhibiteur modéré du CYP3A est utilisé (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants de CYP3A4 doit être évitée en raison du risque de manque d'efficacité.

Calquence contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

SURVEILLANCE DU TRAITEMENT :
- Taux de créatinine sériques (de manière périodique).
- Recherche du statut vis à vis de VHB avant de commencer le traitement.
- Recherche de signes et symptômes d'infection.
- NFS lorsque cela est médicalement indiqué.
- Recherche de cancers cutanés.
- Recherche de symptômes (p. ex. palpitations, étourdissements, syncope, douleurs thoraciques, dyspnée) de fibrillation auriculaire et de flutter et réaliser un ECG lorsque cela est médicalement indiqué.

ARRETER  de prendre ce médicament et  CONSULTER un MEDECIN ou RENDEZ-VOUS IMMEDIATEMENT AU SERVICE des URGENCES  le plus proche en cas de :
- Saignements. Les symptômes peuvent être des selles noires ou contenant du sang, urines de couleur rose ou marron, saignements de nez, bleus, saignement inexpliqué, vomissements ou crachats de sang, étourdissements, faiblesse, confusion.
- Des infections. Les signes peuvent comprendre de la fièvre, des frissons, une sensation de faiblesse ou de confusion, de la toux, de l'essoufflement.
NE PAS CONDUIRE NI UTILISER DE MACHINES  en cas d' étourdissement, de  faiblesse ou de  fatigue pendant le traitement.
ALLAITEMENT: NE PAS ALLAITER  pendant le traitement et 2 jours après la dernière dose .
PREVENIR le médecin en cas d'INTERVENTION CHIRURGICALE programmée

Femmes en âge de procréer

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceinte pendant le traitement par Calquence.

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de l'acalabrutinib chez les femmes enceintes. Selon les résultats d'études sur les animaux, il pourrait y avoir un risque pour le fœtus en cas d'exposition à l'acalabrutinib pendant la grossesse. Une dystocie (travail difficile ou prolongé) a été observée chez le rat et l'administration à des lapines gravides a été associée à une réduction de la croissance fœtale (voir section Données de sécurité préclinique).

Calquence ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement à l'acalabrutinib.

Allaitement

On ne sait pas si l'acalabrutinib est excrété dans le lait maternel. Il n'existe pas de données sur l'effet de l'acalabrutinib sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. L'acalabrutinib et son métabolite actif étaient présents dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Il est conseillé aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement par Calquence et pendant 2 jours après la dernière dose.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet de Calquence sur la fertilité humaine. Dans une étude non clinique conduite sur l'acalabrutinib chez des rats mâles et femelles, aucun effet indésirable n'a été observé sur les paramètres de la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

L'acalabrutinib et son métabolite actif sont principalement métabolisés par l'enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), et ces deux substances sont des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP).

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'acalabrutinib

Inhibiteurs du CYP3A/de la P-gp

La co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A/de la P-gp (200 mg d'itraconazole une fois par jour pendant 5 jours) a multiplié la Cmax et l'aire sous la courbe (ASC) de l'acalabrutinib respectivement par 3,9 et 5,0 chez des sujets sains (N = 17).

L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A/ de la P-gp doit être évitée. Si les inhibiteurs puissants du CYP3A/de la P-gp (p. ex. kétoconazole, conivaptan, clarithromycine, indinavir, itraconazole, ritonavir, télaprévir, posaconazole, voriconazole) doivent être utilisés à court terme, le traitement avec Calquence doit être interrompu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La co-administration avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (400 mg de fluconazole en dose unique ou 200 mg d'isavuconazole en dose répétée pendant 5 jours) chez des sujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC de l'acalabrutinib de 1,4 fois à 2 fois tandis que la Cmax et l'ASC du métabolite actif ACP-5862 ont diminué de 0,65 fois à 0,88 fois par rapport à l'acalabrutinib lorsqu'il est administré seul. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en cas d'association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A. Surveiller étroitement les patients pour détecter les effets indésirables (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'acalabrutinib

Inducteurs du CYP3A

La co-administration avec un inducteur puissant du CYP3A (600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 9 jours) a diminué la Cmax et l'ASC de l'acalabrutinib respectivement de 68 % et 77 % chez des sujets sains (N = 24).

L'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants de l'activité du CYP3A (p. ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine) doit être évitée. Un traitement concomitant avec le millepertuis qui pourrait diminuer de manière imprévisible les concentrations plasmatiques d'acalabrutinib, doit être évité.

Médicaments diminuant l'acidité gastrique

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l'acalabrutinib lors de la co-administration d'un comprimé de 100 mg d'acalabrutinib avec un inhibiteur de la pompe à protons (rabéprazole 20 mg deux fois par jour pendant 3 jours). Les comprimés d'acalabrutinib peuvent être co-administrés avec les médicaments diminuant l'acidité gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides), contrairement aux gélulesd'acalabrutinib dont l'absorption est altérée lorsqu'elles sont administrées avec des médicaments diminuant l'acidité gastrique.

Substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être altérées par Calquence

Substrats du CYP3A

D'après les données in vitro, il ne peut pas être exclu que l'acalabrutinib soit un inhibiteur du CYP3A4 au niveau intestinal et qu'il puisse augmenter l'exposition aux substrats du CYP3A4 sensibles au métabolisme intestinal par le CYP3A. Il convient de faire preuve de prudence en cas de co-administration d'acalabrutinib avec des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale (p. ex., ciclosporine, ergotamine, pimozide).

Effet de l'acalabrutinib sur les substrats du CYP1A2

Les études in vitro indiquent que l'acalabrutinib induit le CYP1A2. La co-administration d'acalabrutinib avec des substrats du CYP1A2 (p. ex. théophylline, caféine) peut diminuer l'exposition à ces substances.

Effets de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862, sur les systèmes de transport médicamenteux

L'acalabrutinib peut augmenter l'exposition aux substrats de la BCRP co-administrés (p. ex. méthotrexate) par inhibition de la BCRP intestinale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Pour minimiser le risque d'interaction au niveau du tractus gastro-intestinal (GI), les substrats de la BCRP administrés par voie orale et à marge thérapeutique étroite tels que le méthotrexate doivent être pris au moins 6 heures avant ou après l'acalabrutinib.

L'ACP-5862 peut augmenter l'exposition aux substrats de la MATE1 co-administrés (p. ex. metformine) par inhibition de la MATE1 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les patients prenant des médicaments concomitants dont l'élimination dépend de la MATE1 (p. ex. metformine) doivent être surveillés à la recherche de signes de modification de la tolérance en raison d'une exposition accrue au médicament concomitant pendant le traitement par Calquence.

Le traitement par ce médicament doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée est de 100 mg d'acalabrutinib deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg). Voir le Résumé des caractéristiques du produit de l'obinutuzumab pour les informations relatives à la posologie recommandée de ce médicament.

L'intervalle entre deux prises est d'environ 12 heures.

Le traitement par Calquence doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Ajustements posologiques

Effets indésirables

Les modifications posologiques recommandées suite à des effets indésirables de grade ≥ 3 survenus lors de la prise de Calquence, sont présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1. Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables*

*Gradation des effets indésirables établie d'après la version 4.03 de la classification NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Interactions

Les recommandations concernant l'utilisation de Calquence avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A sont présentées dans le Tableau 2 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Tableau 2. Utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A

Les comprimés d'acalabrutinib peuvent être co-administrés avec des médicaments diminuant l'acidité gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides), contrairement aux gélules d'acalabrutinib dont l'absorption est altérée lorsqu'elles sont administrées avec des médicaments diminuant l'acidité gastrique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Oubli de dose

Si l'oubli de la dose de Calquence remonte à plus de 3 heures, le patient doit être informé de prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Le patient ne doit pas doubler la dose de Calquence pour compenser la dose oubliée.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est requis pour les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique spécifique n'a été conduite chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Des patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée ont été traités dans les études cliniques avec Calquence. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 mL/min). L'hydratation doit être maintenue et les taux de créatinine sériques surveillés périodiquement. Calquence ne doit être administré à des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) que si le bénéfice l'emporte sur le risque et les patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'éventuels signes de toxicité. Il n'existe pas de données chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou dialysés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A, Child-Pugh B, ou bilirubine totale comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] avec ou sans élévation d'ASAT). Cependant, les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée doivent être surveillés attentivement à la recherche d'éventuels signes de toxicité. Il n'est pas recommandé d'utiliser Calquence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C ou bilirubine totale > 3 fois LSN avec ou sans élévation d'ASAT) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Maladie cardiaque sévère

Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire sévère ont été exclus des études cliniques sur Calquence.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Calquence chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Calquence est destiné à être utilisé par voie orale. Les comprimés doivent être avalées entiers avec de l'eau à peu près à la même heure chaque jour, avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés, dissouts ou divisés.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage en acalabrutinib et les symptômes du surdosage n'ont pas été établis. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés attentivement à la recherche de signes ou de symptômes d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place.

La pharmacocinétique (PK) de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862, a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints d'hémopathies malignes B. La PK de l'acalabrutinib est proportionnelle à la dose, et l'acalabrutinib ainsi que l'ACP-5862 présentent une PK presque linéaire sur un intervalle de doses de 75 à 250 mg. La modélisation PK de population suggère que la PK de l'acalabrutinib et de l'ACP-5862 est similaire chez les patients atteints de différentes hémopathies malignes B. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour chez des patients atteints d'hémopathies malignes B (y compris LLC), les moyennes géométriques de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps quotidienne (ASC24h) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) à l'état d'équilibre pour l'acalabrutinib étaient de 1 679 ng•h/mL et 438 ng/mL, respectivement, et pour l'ACP-5862, ces valeurs étaient de 4 166 ng•h/mL et 446 ng/mL, respectivement.

Il a été démontré que les comprimés et les gélules de Calquence sont bioéquivalents. Les comprimés de Calquence contiennent du maléate d'acalabrutinib, une forme saline de l'acalabrutinib qui montre une solubilité plus élevée à un pH élevé que la base d'acalabrutinib, qui est la substance active des gélules de Calquence. Les comprimés de Calquence ont ainsi une meilleure absorption lors d'une co-administration avec les médicaments diminuant l'acidité gastrique.

Absorption

Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (Tmax) était de 0,2- 3,0 heures pour l'acalabrutinib, et de 0,5-4,0 heures pour l'ACP-5862. La biodisponibilité absolue de Calquence était de 25 %.

Effet de la nourriture sur l'acalabrutinib

Chez des sujets sains, l'administration d'une dose unique de 100 mg d'acalabrutinib sous forme de comprimé avec un repas riche en lipides et en calories (environ 918 calories, 59 grammes de glucides, 59 grammes de lipides et 39 grammes de protéines) n'a pas affecté l'ASC moyenne par rapport à l'administration à jeun. La Cmax résultante a diminué de 54 % et le Tmax a été allongé de 1 à 2 heures.

Distribution

La liaison réversible aux protéines plasmatiques humaines était de 99,4 % pour l'acalabrutinib et de 98,8 % pour l'ACP-5862. In vitro, le ratio moyen sang/plasma était de 0,8 pour l'acalabrutinib et de 0,7 pour l'ACP-5862. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (Vee) était d'environ 34 L pour l'acalabrutinib.

Biotransformation/métabolisme

In vitro, l'acalabrutinib est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A, et dans une moindre mesure par conjugaison au glutathion et hydrolyse de la fonction amide. L'ACP-5862 est le principal métabolite mis en évidence dans le plasma, celui-ci ayant ensuite été principalement métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A, et la moyenne géométrique de son exposition (ASC) était de 2 à 3 fois plus élevée que celle de l'acalabrutinib. L'ACP-5862 est environ 50 % moins puissant que l'acalabrutinib en termes d'inhibition de la BTK.

Les études in vitro indiquent que l'acalabrutinib n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6, l'UGT1A1 ni l'UGT2B7 aux concentrations cliniquement pertinentes et qu'il ne devrait pas affecter la clairance des substrats de ces CYP.

Les études in vitro indiquent que l'ACP-5862 n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6, le CYP3A4/5, l'UGT1A1 ni l'UGT2B7 aux concentrations cliniquement pertinentes et qu'il ne devrait pas affecter la clairance des substrats de ces CYP.

Interactions avec les protéines de transport

Les études in vitro indiquent que l'acalabrutinib et l'ACP-5862 sont des substrats de la P-gp et de la BCRP. La co-administration avec des inhibiteurs de la BCRP est cependant peu susceptible d'entraîner des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes. La co-administration avec un inhibiteur de l'OATP1B1/1B3 (600 mg de rifampicine en dose unique) a multiplié la Cmax et l'ASC de l'acalabrutinib respectivement par 1,2 et 1,4 (N = 24, sujets sains), ce qui n'est pas cliniquement pertinent.

L'acalabrutinib et l'ACP-5862 n'inhibent pas la P-gp, l'OAT1, l'OAT3, l'OCT2, l'OATP1B1, l'OATP1B3 et la MATE2-K aux concentrations cliniquement pertinentes. L'acalabrutinib peut inhiber la BCRP intestinale, tandis que l'ACP-5862 peut inhiber la MATE1 aux concentrations cliniquement pertinentes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'acalabrutinib n'inhibe pas la MATE1, tandis que l'ACP-5862 n'inhibe pas la BCRP aux concentrations cliniquement pertinentes.

Élimination

Après une dose unique par voie orale de 100 mg d'acalabrutinib sous forme de comprimé, la moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination terminale (t1/2) de l'acalabrutinib était de 1,4 heure. La t1/2 du métabolite actif, l'ACP-5862, était de6,6 heures.

La clairance orale apparente (CL/F) moyenne était de 134 L/h pour l'acalabrutinib et de 22 L/h pour l'ACP-5862 chez les patients atteints d'hémopathies malignes B.

Après l'administration d'une dose unique de 100 mg d'acalabrutinib radiomarqué au [14C] chez des sujets sains, 84 % de la dose a été retrouvée dans les fèces et 12 % dans les urines, moins de 2 % de la dose ayant été excrétée sous forme inchangée.

Populations particulières

D'après une analyse PK de population, l'âge (> 18 ans), le sexe, l'origine ethnique (Caucasiens, Afro- Américains) et le poids corporel n'ont pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la PK de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862.

Population pédiatrique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite avec Calquence chez les patients de moins de 18 ans.

Insuffisance rénale

L'élimination rénale de l'acalabrutinib est minime. Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez des patients atteints d'insuffisance rénale.

D'après une analyse PK de population, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée au niveau de la PK chez 408 sujets atteints d'insuffisance rénale légère (DFGe compris entre 60 et89 mL/min/1,73 m 2 d'après l'équation MDRD), 109 sujets atteints d'insuffisance rénale modérée (DFGe compris entre 30 et 59 mL/min/1,73 m2) versus 192 sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe supérieur ou égal à 90 mL/min/1,73 m2). La pharmacocinétique de l'acalabrutinib n'a pas été caractérisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 29 mL/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Les patients présentant des taux de créatinine correspondant à plus de 2,5 fois la LSN de l'établissement n'ont pas été inclus dans les études cliniques (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

L'acalabrutinib est métabolisé dans le foie. Dans des études spécifiques de l'insuffisance hépatique (IH), par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 6), l'exposition (ASC) à l'acalabrutinib a été multipliée par 1,9 ; 1,5 et 5,3 chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère (n = 6) (Child-Pugh A), modérée (n = 6) (Child-Pugh B) et sévère (n = 8) (Child-Pugh C), respectivement. Les sujets du groupe IH modérée n'ont cependant pas été significativement affectés au niveau des marqueurs de la capacité d'élimination des médicaments, donc l'effet de l'insuffisance hépatique modérée a probablement été sous-estimé dans cette étude. D'après une analyse PK de population, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée entre les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère (n = 79) ou modérée (n = 6) (bilirubine totale comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN avec ou sans élévation d'ASAT) et les sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 613) (taux de bilirubine totale et d'ASAT inférieurs à la LSN) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Calquence n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, pendant le traitement par acalabrutinib, de la fatigue et des étourdissements ont été rapportés et il doit être conseillé aux patients qui présentent ces symptômes de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser de machines jusqu'à la disparition des symptômes.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'acalabrutinib.

Génotoxicité/mutagénicité/phototoxicité

L'acalabrutinib s'est révélé non mutagène dans un test de mutation réverse sur bactéries, un test d'aberrations chromosomiques in vitro et un test in vivo du micronoyau dans la moelle osseuse chez la souris.

Sur la base de tests de phototoxicité utilisant la lignée cellulaire 3T3 in vitro, l'acalabrutinib est considéré comme présentant un faible risque de phototoxicité chez l'homme.

Toxicité en administration répétée

Chez le rat, des anomalies microscopiques d'intensité minime à légère ont été observées au niveau du pancréas (hémorragie/pigment/inflammation/fibrose au niveau des îlots) à tous les niveaux de dose. Des anomalies non indésirables d'intensité minime à légère ont été observées au niveau des reins (basophilie tubulaire, régénération tubulaire et inflammation) dans des études d'une durée allant jusqu'à 6 mois, avec une dose sans effet toxique observable (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) de 30 mg/kg/jour chez le rat. Les expositions moyennes (ASC) à la NOAEL chez les rats mâles et femelles correspondent respectivement à 0,6 et 1 fois l'exposition clinique à la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. La plus faible dose entraînant un effet toxique observable (Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL) à laquelle des anomalies rénales (dégénérescence tubulaire modérée) et hépatiques (nécrose hépatocytaire individuelle) réversibles ont été observées dans l'étude de toxicité chronique conduite chez le rat était de 100 mg/kg/jour et a donné une marge d'exposition correspondant à 4,2 fois l'exposition clinique à la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. Dans des études d'une durée de 9 mois conduites chez le chien, la NOAEL était de 10 mg/kg/jour, soit une exposition correspondant à 3 fois l'ASC clinique à la dose recommandée. Une dégénérescence tubulaire rénale minime, de légères diminutions du poids splénique et des diminutions transitoires minimes à légères de la masse érythrocytaire ainsi que des augmentations des taux d'ALAT et de PAL ont été observées à 30 mg/kg/jour (9 fois l'ASC clinique) chez le chien. Des toxicités cardiaques chez le rat (hémorragie, inflammation et nécrose au niveau du myocarde) et chez le chien (inflammation périvasculaire/vasculaire) ont été observées uniquement chez les animaux morts pendant les études à des doses supérieures à la dose maximale tolérée (maximum tolerated dose, MTD). Les expositions chez les rats et les chiens présentant des anomalies cardiaques correspondaient respectivement à au moins 6,8 fois et 25 fois l'ASC clinique. La réversibilité des anomalies cardiaques n'a pas pu être évaluée car ces anomalies ont uniquement été observées aux doses supérieures à la MTD.

Toxicité sur la reproduction

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles ou femelles à des expositions correspondant à 10 ou 9 fois l'ASC clinique à la dose recommandée, respectivement.

Aucun effet n'a été observé sur le développement embryo-fœtal et la survie chez les rates gravides à des expositions correspondant à environ 9 fois l'ASC observée chez les patients à la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. Dans deux études de la reproduction conduite chez le rat, une dystocie (mise bas prolongée/difficile) a été observée à des expositions correspondant à > 2,3 fois l'exposition clinique à 100 mg deux fois par jour. La présence de l'acalabrutinib et de son métabolite actif a été confirmée dans le plasma fœtal des rats. L'acalabrutinib et son métabolite actif étaient présents dans le lait de rates allaitantes.

Dans une étude embryo-fœtale conduite chez des lapines gravides, une diminution du poids des fœtus et un retard d'ossification ont été observés aux niveaux d'exposition ayant produit une toxicité maternelle, correspondant à 2,4 fois l'ASC chez l'être humain à la dose recommandée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé orange, d'une taille de 7,5 x 13 mm, ovale, biconvexe, portant l'inscription « ACA 100 » sur une face et lisse sur l'autre.

Plaquettes en aluminium/aluminium avec symboles du soleil/de la lune, contenant 10 comprimés pelliculés. Boîte de 60 comprimés.

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'acalabrutinib (sous forme de maléate d'acalabrutinib).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline (E460)

Hydroxypropylcellulose faiblement substituée (E463)

Stéarylefumarate de sodium

Enrobage des comprimés

Hypromellose (E464)

Copovidone

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol

Triglycérides à chaîne moyenne

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)